電影版《毀滅戰士》采用了游戲《毀滅戰士3》的部分設定。
與2016年的重啟版《毀滅戰士》沒有任何關聯，也沒有耳熟能詳的“那個男人（DoomSyer）”。
影片在接近結尾時，除了為影史貢獻了近五分鐘的第一人稱射擊視角，以及由巨石強森和卡爾·厄本扮演的一邪一正的動作戲之外，并無酣暢淋漓的爽快暴力場面。
整體節奏和氛圍更偏向科幻恐怖。
劇中的2026年，人類考古團隊在內華達州沙漠，即洛杉磯北部的沙漠之中，意外發現了一個能夠通往火星的“傳送裝置”。
隨著一系列的科研活動展開，確認了該裝置僅實現兩點之間的快速傳送，并將其稱之為“方舟（Ark）”。
同時，考古團隊也在火星發現了一座古代都市，以及大量“人類”骸骨。
方舟的出現，促使人類的另一組織成立——聯合宇宙航空公司（UnionAerospabsp;Corporation），簡稱“UAC”。
UAC的前身是多家大型軍工復合體，也曾是考古團隊的資助方，再通過各種操作，UAC成功將方舟的使用權，和對火星的科研探索、礦業開采等權力歸為己有。
2040年，UAC于火星地表建造了一座名為“奧杜瓦（Olduval）”的研究中心。
旨在進行尖端武器測試、礦業挖掘，以及針對從古城中挖掘出來的“人類”殘骸，展開人類學、考古學和基因等領域的研究工作。
初步檢測結果顯示，那些尸骸的基因與人類極為相似，或者說稱之為“人類”也不為過，但唯一的區別在于火星上的尸骸攜帶24對染色體。
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